肺癌治疗 | 肺癌“钻石突变”后招不断,详解ALK第三代抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)

有人说,靶向治疗是上帝送给东方人的礼物,为越来越多的亚裔人群带来了生存的延长。作为靶向治疗的巨头之一,ALK抑制剂的不断研发使ALK+的肺癌患者迎来了治疗的“春天”。


肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤,也是威胁我国癌症患者生命的头号杀手,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80%-85%。近年来,靶向治疗在NSCLC中得到了重大进展。目前在临床上应用最多的靶向治疗药物主要为针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs),例如吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、奥希替尼(泰瑞沙)等效果都非常好。


另外一个药效非常好的靶向治疗药物就是针对 ALK 基因突变。


目前FDA共批准5款ALK抑制剂,分别为克唑替尼(赛可瑞,2011年)、色瑞替尼(赞可达,2014年)、阿来替尼(安圣莎,2015年),布加替尼Brigatinib(布吉他滨,2017年)和Lorlatinib(Lorbrena,2018年)。

学术界将其分为第一代(克唑替尼)、第二代(色瑞替尼,阿来替尼,布加替尼)和第三代(劳拉替尼)ALK抑制剂。


一:关于ALK基因


间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphomakinase,ALK)基因在癌症中的表现有突变、扩增、重排及融合几种形式。


在NSCLC人群中,ALK阳性的发生率约为3%~7%,更多见于亚裔非吸烟的较年轻腺癌患者,而在中国人群腺癌的ALK阳性率约为5.1%,其中,以ALK融合(EML4-ALK)最为常见。ALK融合蛋白可激活关键致癌信号通路,导致肿瘤细胞的恶性增殖。

 

肺癌治疗 | 肺癌“钻石突变”后招不断,详解ALK第三代抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)


ALK基因被称为 “钻石突变”,不仅因为它发生比较少,还因为针对ALK突变的肺癌患者靶向药物非常多,能够非常有效地去抑制肿瘤。而且在很多时候还可以打个回马枪,比如第三代靶向药物耐药的患者,还能用回去第一代靶向药物,因而可以获得更多的生存期。


所以对于肺癌患者来说,如果在不幸当中觉得万幸的话,如果发现了这个突变,对治疗来说非常有帮助。

 

二:劳拉替尼,新一代ALK/ROS TKI


劳拉替尼(Lorlatinib,)是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂,其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用,因而被誉为第3代ALK抑制剂。

 

肺癌治疗 | 肺癌“钻石突变”后招不断,详解ALK第三代抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)


与前代TKI相比,劳拉替尼更有效、更具选择性、更具穿透力。


劳拉替尼获批基于一项非随机、多剂量的和活性评估的多队列、多中心1/2 期研究。有215名ALK阳性转移性NSCLC患者参与入组,他们曾接受一种或多种ALK TKI的治疗,根据曾经接受的不同治疗而分为不同的亚组。


研究结果显示,总缓解率(ORR)为48%(95% CI:42%,55%),其中,有57%的患者曾接受过一种以上ALK TKI治疗,69%的患者有脑转移史,颅内缓解率为60%(95% CI:49%,70%)。

 

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试验进入2期临床后,共纳入276例患者,研究结果显示:


对于ALK阳性,既往未经治患者中的非小细胞肺癌患者,客观缓解率为90.0%,(95% CI 73.5~97.9),颅内总缓解率为66.7%(95% CI 9.4~99.2);Lorlatinib二线或三线治疗使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者,客观缓解率为69.5%,(95% CI 56.1~80.8);对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者,lorlatinib作为三线甚至五线药物使用,客观缓解率依然达到38.7%,(95% CI 29.6~48.5);对于ROS1阳性的经治患者,客观缓解率为36%


在安全性方面,劳拉替尼最常见的治疗相关不良事件是高胆固醇血症(81%)、高甘油三酯血症(60%),7%的患者发生了严重的治疗相关不良事件,3%的患者因治疗相关不良事件而永久停止治疗。

 

三:劳拉替尼的适应症扩展历程


2017年4月

劳拉替尼获得美国食品药品监督管理局(FDA)突破性疗法认定。


2018年9月

日本批准劳拉替尼上市,适用于对ALK抑制剂不耐受或治疗后进展、ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。


2018年11月

FDA批准劳拉替尼用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后;或阿来替尼/色瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。


2019年3月

欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)推荐有条件批准Lorlatinib作为单药疗法用于接受Alectinib(艾乐替尼)或Ceritinib(色瑞替尼)作为首个ALK-TKI疗法、或接受Crizotinib(克唑替尼)及至少一种其他ALK-TKI治疗后病情进展的ALK阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。


依据劳拉替尼的临床研究结果,NCCN指南推荐劳拉替尼用于ALK阳性、经克唑替尼或色瑞替尼或阿来替尼或布加替尼治疗进展后,再经序贯治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

 

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与此同时,NCCN指南推荐劳拉替尼用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。


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中国药品监督管理局(NMPA)也批准了其中的3款ALK抑制剂,分别为克唑替尼(2013年)、色瑞替尼(2018年)和阿来替尼(2018年)。


目前劳拉替尼国内还没有上市,有意向的患者可考虑临床试验入组使用:


【ALK-TKI】一项在接受过 ALK 抑制剂治疗的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中评估 LORLATINIB的 II 期研究


或者通过赴海外就医获得治疗。


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易加医 2019.9.26