一、

基本信息

项目名称：GQ1005 在 HER2 表达的晚期实体瘤受试者的首次人 体、多中心、开放、剂量递增和扩展 I 期临床研究

二、

入选标准

1. 签署知情同意书（informed consent form，ICF）并能够遵守研究方案。

2. 签署 ICF 当天年龄≥ 18 岁的男性和女性受试者。

3. 预期寿命> 3 个月。

4. ECOG 体能状态评分为 0 或 1。

5. 在研究药物首次给药前 28 天内，通过 ECHO 或 MUGA 扫描显示 LVEF≥ 50%。

6. 组织学或细胞学确诊的恶性肿瘤，且根据 RECIST v1.1 评估存在至少 1 个可测量病灶。

7. 器官功能良好，在筛选期和研究药物首次给药前 7 天内经下列实验室检查结果证实：

血小板计数 ≥ 100,000/mm3；血红蛋白 ≥ 9g/dL；中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC） ≥ 1500/mm3；血清肌酐（creatinine，CREA） ≤ 1.5 × ULN，或估计的 CREA 清除率≥60 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；ALT 和 AST ≤ 3 × ULN（如果存在肝转移，则≤ 5 ×ULN）；总胆红素 ≤ 1.5 × ULN，或针对 Gilbert 综合征受试者或基线存在肝转移受试者≤ 2× ULN；凝血酶原时间和活化部分促凝血酶原激酶时间≤ 1.5 × ULN；

8. 首次治疗前有充分的洗脱期，定义如下：

大手术 ≥ 4 周；

放射治疗 ≥ 4 周（如果放射治疗为不涉及腹部的姑息性立体定向放射治疗，则≥ 2 周）

放射性粒子治疗 ≥ 3 个月

核素治疗 ≥ 3 个月

自体移植 ≥ 3 个月

激素治疗 ≥ 2 周或根据研究者的判断（乳腺癌受试者）

化疗或靶向治疗：（包括抗体药物治疗）≥ 2 周（基于 5-氟尿嘧啶（5-FU）的药物、亚叶酸制剂和/或每周一次紫杉醇治疗）；≥ 2 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）（酪氨酸激酶抑制剂）；

≥ 4 周（HER2 靶向生物治疗）；≥ 6 周（亚硝基脲或丝裂霉素 C）；≥ 3 周（任何其他化疗/靶向治疗）； ≥ 2 周（有明确抗肿瘤适应症的中成药）抗肿瘤免疫治疗 ≥ 4 周

任何试验用药物或治疗 ≥ 4 周

CYP3A4 强效抑制剂 ≥ 1 周

有机阴离子转运多肽（OATP）抑制剂≥ 1 周

仅针对于第 1 部分剂量递增阶段的入选标准：

9. 标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2 表达（包括 IHC 1+，IHC 2+，IHC3+和/或 ISH*+）或 HER2 外显子 19 或 20 突变（仅限于非小细胞肺癌）的晚期/不可切除或转移性实体瘤受试者。如果仅原位杂交*（in situ hybridization，ISH）、二代测序（next-generation sequencing，NGS）报告可用，请联系医学监查员。仅针对于第 2a 部分的入选标准：

10. 标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2 过表达的（IHC 3+或 IHC 2+且 ISH* +）晚期/不可切除或转移性乳腺癌。仅针对于第 2b 部分的入选标准：

11. 标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2 低表达的晚期、或不可切除的、或转移性的乳腺癌（IHC 2+且 ISH*–或 ISH 未知，或 IHC 1+）仅针对于第 2b 部分的入选标准：

12. 标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2 外显子 19 或 20 突变的非小细胞肺癌。仅针对于第 2d 部分的入选标准：

13. 标准治疗失败、或不耐受、或无标准治疗、有病理学记录证实的、HER2 表达的晚期/不可切除或转移性实体瘤，首选 HER2 过表达（IHC 3+或 IHC 2+或 ISH* +）的胃或胃食管交界处腺癌；其他优选肿瘤类型包括 HER2 过表达（IHC 3+或 IHC 2+ 或 ISH* +）的尿路上皮癌、胆道癌、子宫内膜癌；乳腺癌、非小细胞肺癌除外。

注：*ISH+：荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）或双色原位杂交（dual

color in situ hybridization，DISH）

三、

排除标准

1. 临床活动性脑转移，定义为未经治疗且有症状，或需要用类固醇或抗惊厥药物治疗以控制相关症状。经治疗的无症状脑转移且不需要类固醇治疗的受试者，如果他们已经从放射治疗的急性毒性中恢复，则可以纳入本研究。
2. 心血管功能障碍或有临床意义的心脏疾病，包括但不限于：
• 有症状的充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）（纽约心脏病协会 II 级至IV 级）或需要治疗的严重心律失常；

• 首次给药前 6 个月内有心肌梗死或者肌钙蛋白水平与心肌梗死一致（根据美国心脏病学会指南定义）的病史，以及在研究药物首次给药前 6 个月内或有不稳定型心绞痛；

• 筛选时除右束支传导阻滞外，QTcF 延长> 460 毫秒（ms）（男性）和> 470 ms（女性）。
3. 有临床意义的急慢性肺部疾病（例如，间质性肺炎、肺部感染、肺纤维化和严重放射性肺炎），或根据筛选时的影像检查怀疑患有肺部疾病的受试者，或需要吸氧的受试者。
4. 已知对重组人源化抗 HER2 单抗-DXd 偶联剂药物及其组分过敏者或对人源化单克隆抗体产品过敏者。
5. 控制不佳的胸腔积液、腹腔积液或心包积液；
6. 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未缓解，定义为毒性（脱发除外）尚未缓解至≤ 1 级或基线水平，对于有慢性 2 级毒性的受试者是否有资格参加研究，需由研究者判断。
7. 既往蒽环类药物暴露剂量达到以下标准：阿霉素>500mg/m2，表柔比星＞900mg/m2；吡柔比星＞950mg/m2；米托蒽醌＞120mg/m2；其他（即脂质体多柔比星或其他蒽环类药物＞相当于 500mg/m2的阿霉素）；如果使用多于一种蒽环类药物，那么累计剂量不得超过相当于 500mg/m2的阿霉素。
8. 存在需要静脉输注抗生素、抗病毒药或抗真菌药治疗的活动性感染。
9. 已知存在人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染。
10. 活动性丙型肝炎病毒感染（丙型肝炎病毒[hepatitis C virus，HCV]抗体阳性且 HCVRNA 高于参考值上限），或活动性乙型肝炎病毒感染（hepatitis B virus，HBV）（乙型肝炎表面抗原[hepatitis B surface antigen，HBsAg]阳性和/或乙型肝炎核心抗体[HBcAb]阳性且 HBV-DNA 定量≥2000 U/ml）；慢性乙型病毒性肝炎受试者若符合入组条件，这些受试者需要同意每月进行一次脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）检测并根据指征接受适当的抗病毒治疗（如有指征）。
11. 研究药物首次给药前 30 天内接种活疫苗。
12. 既往或当前存在任何伴随疾病、治疗或实验室检查异常的证据，研究者认为可能混淆试验结果或干扰受试者参与和依从性。
13. 接受过包含有拓扑异构酶 I 抑制剂依喜替康衍生物的抗体偶联药物治疗。
14. 哺乳期妇女或首次治疗前 7 天内进行妊娠试验证实怀孕的妇女。
15. 在研究期间和研究药物末次给药后至少 7 个月内，不愿意避孕。
16. 受试者在过去 3 年内患有多种原发性恶性肿瘤，充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位疾病、已治愈的对侧乳腺癌除外。