5年生存率或进一步提升?K-ras新药AMG-510挑战最难突变

2021-06-16

文末含相关临床研究项目招募,一定要看到最后哦!


编者按

2021年5月28日,FDA批准以K-RAS G12C为靶点的新药Sotorasib(即:AMG 510)用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带K-RAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者[1]。这是全球首个获得批准的靶向K-RAS突变的肿瘤治疗药物。自2019年在ASCO大会上惊艳全球的I期临床结果到如今的加速批准,可以说AMG -510与另一肺癌跨时代产品奥希替尼(编者注:2013.5月正式开展I期临床至2015年11月获批上市历时30个月)的上市速度相比,不相上下。


那么今天小编就从药物、靶点以及患者的角度带您解读下,AMG-510与K-ras的故事。


K-ras突变:众所周知的“难”

自第一款肺癌靶向药物药物“吉非替尼”诞生之日起,基因突变与肺癌便有了不解之缘,包括:EGFR、K-ras、ALK等在内十多种突变被证实了是肺腺癌发生的主要驱动突变基因,作为Ras-Raf-MEK-ERK这一信号转导的“火车头”,Ras基因在其中起到了举足轻重的影响,并且即便没有发生RAS突变,肿瘤的生成也能因其通过RAS基因上游(如EGFR)的突变而激活从而发生、增殖、转移。

因此,RAS靶点成为了攻克癌症治疗的“桥头堡”。然而由于这一基因的特殊性,其表面缺乏一个明显的可以结合GTP的“口袋”,这就相当于一间屋子没有“门锁”,无法制作对应的“钥匙”来阻止信号传递(编者注:这一原理也是大部分靶向药的研发思路)。只能够通过对已经产生的肿瘤细胞进行剿灭杀伤,但是肿瘤研究者们始终没有忘记这一靶点的重要性,自K-ras基因的被人类发现之日起,科学家们已经前赴后继研究了40余年。

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直到2010年后,随着对不同基因的深入探索,人们在K-rasG12C这一位点的研发找到了突破口,虽然K-rasG12C只占所有K-ras突变的10%左右,但是这是科学家们第一次直面K-ras突变。

药虽好,“真实世界”获益几何?

在2021年全球最大规模的ASCO肿瘤年会上,以K-rasG12C为靶点的AMG-510公布了最新的2期临床试验结果[2],在中位随访时间为15.3个月时,AMG-510在治疗经治NSCLC患者上达到37.1%的客观缓解率,其中包括4名完全缓解患者,整体疾病控制率为80.6%。患者的中位无进展生存期(PFS)为6.8个月,中位总生存期(OS)为12.5个月。

而这一数据的对于“至少接受过一种全身系统性”治疗的患者来说,弥足珍贵!

既往对于K-ras患者来说,虽然有一些治疗方案,但二线治疗以及患者总生存获益仍不容乐观。

以著名的KEYNOTE-042[3]研究为例,在进行了基因测序的301例患者中,69例(23%)为K-ras突变,包括了29例(10%)的K-rasG12C突变。这些K-ras在接受帕博利珠单抗治疗后显示出具有更高的客观缓解率,更好的无疾病进展生存期获益和总生存获益。

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但随着用药时间的延长,这些患者仍不可避免的出现耐药问题,究其原因是这些患者的耐药的机制大部分来源于的K-ras突变没有被很好地抑制,而AMG-510的出现使得这一核心问题得以解决。


换句话说,对于K-rasG12C患者,既往在接受帕博利珠单抗单药获得15个月的mPFS之后,序贯Sotorasib后仍能获得将近8个月的无进展生存期,更遑论总OS。并且随着医保的“给力”大部分K-ras的患者已将PD-1类单抗纳入了常规的治疗体系之中,意味着在不久之后K-ras抑制剂与PD-1类药物“接力”或“组合”的治疗模式已成“定局!这将会让肺癌的5年生存期的总体数据又有明显提升,据悉相关的拓展研究业已启动。

冷静“面对”,未来可期

虽然这一历史性突破颇具纪念价值,但我们仍不可忽视的事实是:K-ras突变的在亚洲与欧洲人群中的占比并不相同,西方人群中K-ras突变率高于亚洲人群的10%-15%,达20%-25%[4]。而去年一篇由我国肺癌学者共同进行最全的肺腺癌分子全景图谱更完整的显示了[5]中国人群(蒙古人种)的突变图谱与既往的认知的不同:

①中国肺腺癌患者的EGFR突变比例为50%,高于高加索患者的EGFR突变比例(14%)。

②中国患者的KRAS致癌突变比例为6%,远低于TCGA数据库中所记录的33%。

因此相较于亚裔人群,K-ras似乎并没有那么高突变率,也意味着直接获益人群有限,但K-rasG12C这一突变并非只“青睐”肺癌,包括90%的胰腺癌患者[6]、40%-50%的结直肠癌患者[7]在内许多的肿瘤之中都存在着K-ras突变。并且不少EGFR突变的患者,随着用药线数的增加也同样会出现K-ras的获得性耐药突变。在其先前公布的数据中对于K-rasG12C的结直肠癌患者病控制率达到了92%。

所以在如今,以分子分型为主导的精准治疗时代,K-rasG12C这一精确制导或能命中更多目标。

编后语:


不积跬步无以至千里,如今K-rasG12C的患者也终迎来了属于自己的迭代与更新,向着真正意义上的5年“治愈”加速前行。


根据世界卫生组织国际癌症研究机构的报告显示[8]:中国每年新发的457万例癌症患者中有82万肺癌患者,而每一个患者的背后辐射的则是一整个家庭,您多一次的转发挽救的可能是一整个家。


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