一

基本信息

项目名称：评价PM8002注射液在晚期实体肿瘤患者中临床试验

二：入选/排除标准

受试者必须符合下列所有入选标准且不符合所有排除标准，方可入组。

入选标准

1. 自愿参加临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序；

2. 男性或女性，年龄18至75岁（含边界值）；

3.经组织学或细胞学证实的恶性实体瘤受试者；

4.既往抗肿瘤治疗所致的所有急性毒性反应缓解至0-1级（根据NCI CTCAE 5.0版）或者至入选/排除标准可接受的水平。脱发等研究者认为对受试者不产生安全性风险的毒性除外；

5.有充足的器官功能（开始研究治疗前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子等医学支持的情况下），定义如下：

5.1) 血液系统：

5.1.1) 中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10⁹/L；

5.1.2) 血小板计数（PLT）≥100×10⁹/L；

5.1.3) 血红蛋白（Hb）≥90 g/L；

5.2) 肝功能：

5.2.1) 总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN），Gilbert病患者应 ≤3×ULN；

5.2.2) 谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）≤3×ULN（在IIa期剂量扩展研究中，肝转移或肝癌受试者可≤5×ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（骨转移受试者，ALP ≤5×ULN）；

5.3) 肾功能：

5.3.1) 血清肌酐 ≤1.5×ULN或 肌酐清除率 ≥50 ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年龄] ×体重[kg] × [0.85，仅对于女性]）/（72 × 肌酐 (mg/dL)））(肌酐单位换算：1 mg/dL =88.4 μmol/L)；

5.3.2) 尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性 ≥2+，则需进行24 h尿蛋白定量检查，如24 h尿蛋白定量 <1 g，则可以接受；

5.4) 凝血功能：

未接受抗凝治疗者：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应 ≤1.5×ULN；肝转移或肝癌受试者应 ≤2×ULN；

6.体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1（附件1：ECOG体力状况评分标准）；

7. 预期生存期 ≥12周；

8. I期剂量递增阶段，根据RECIST 1.1标准，受试者至少有1个可评估的肿瘤病灶；I期初步剂量扩展研究、IIa期剂量扩展研究、固定剂量研究，根据RECIST 1.1标准，受试者至少有1个未经局部治疗、可测量的肿瘤病灶（位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展、或放疗三个月后持续存在、或局部同位素治疗3个月后或同位素5个半衰期后（以长者为准）明确进展）

9.有生育能力的女性受试者开始研究治疗前7天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）；

10.男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子；

11. 受试者应提供研究治疗前24个月内的归档肿瘤组织标本，用于PD-L1分析，具体要求如下：

‐ I期剂量递增研究、初步剂量扩展和固定剂量研究的受试者：尽量获得肿瘤组织标本；

‐ IIa期剂量扩展研究受试者：必须提供肿瘤组织标本，如无法获得归档标本，须在研究治疗前28天内行活检采集标本（不接受骨活检）；队列4（宫颈癌）须在筛选期获得PD-L1表达结果，阳性（TPS≥1%）或阴性受试者比例不超过此队列总患者的60%；队列5（肾细胞癌）和队列6（非鳞NSCLC）须在筛选期获得结果且为阳性，方可入组。其余队列可在入组后回顾性分析。

如受试者筛选期获得既往肿瘤组织标本时间超过24个月，与申办方医学经理沟通后决定是否接受。

三、排除标准：

1.严重过敏性疾病史、严重药物（含未上市的研究药物）过敏史或已知对本研究药物任何成分过敏；

2. 高血压危象或高血压脑病病史；

3.软脑膜炎病史；

4.无法纠正的血清钾、钙或镁等电解质紊乱病史；

5.具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据：

5.1) 颅内出血或脊髓内出血病史；

5.2) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者（如中央型肺鳞癌）；

5.3) 开始研究治疗前6个月内，发生过血栓形成或栓塞事件，或患有显著的血管疾病（如需手术修复的主动脉瘤）；

5.4) 筛选前1个月内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血；

5.5) 开始研究治疗前2周内，使用出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）；

5.6) 开始研究治疗前10天内，使用抗血小板药物治疗，如阿司匹林（>325 mg/天）、氯吡格雷（>75 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等；

5.7) 开始研究治疗前7天内，进行了粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置；

6.目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎，除非是局部放疗引起；

7.目前有活动性结核；

8.作用于T细胞共调节蛋白药物（如PD-1/PD-L1/CTLA-4/4-1BB抗体等）的使用：

‐ I期剂量递增研究以及I期初步剂量扩展和固定剂量队列：开始研究治疗前6个月内接受过上述免疫治疗；

‐ IIa期剂量扩展研究：既往接受过上述免疫治疗

9. 既往接受免疫治疗时，出现过≥3级irAE或≥2级免疫性心肌炎，或导致永久停药的irAE；

10.既往接受抗血管生成疗法时，出现过与抗血管生成疗法相关的≥3级毒性（发热等研究者认为对受试者不产生安全性风险的毒性除外）；

11. 在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物：

11.1) 开始研究治疗前28天之内进行过大手术（注：大手术定义为任何进行了广泛切除的侵入性手术，如进入体腔、移除器官或正常解剖结构改变；若间皮细胞屏障（如胸膜腔、腹膜、脑膜）被打开，则该手术被认定为大手术。以组织活检为目的的手术、中枢静脉导管通路置入不属于大手术）或有未愈合的伤口、溃疡或骨折。

11.2) 开始研究治疗前28天内接种减毒活疫苗。

11.3) 开始研究治疗前28天内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，或接受过任何其他未上市研究药物的治疗；以下情况也需排除：开始研究治疗前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；开始研究治疗前2周或药物的5个半衰期内（以时间长者为准）接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗；开始研究治疗前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；

11.4) 开始研究治疗前28天内接受过全身免疫刺激剂治疗（如IFN-α、IL-2）或仍处于治疗药物的5个半衰期内（取二者中较长者）；

11.5) 开始研究治疗前2周内接受过静脉使用广谱抗生素治疗；

11.6) 开始研究治疗前2周内接受过免疫抑制药物治疗（如皮质类固醇、环磷酰胺、硫1) 唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、抗TNF-α药物），以下情况除外：急性低剂量全身免疫抑制药物治疗；短时间（≤7天）、剂量不高于10 mg/d强的松或同等药物的皮质类固醇用于治疗非自身免疫性状况；局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇；

12.已知具有脑脊膜转移，或无法控制的或有症状的中枢神经系统（CNS）转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如果明确接受过治疗且在开始研究治疗前停用抗惊厥药和类固醇8周后经研究者判定临床表现稳定，则可以入组研究；

13.存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发（包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。以下情况除外：1型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发]；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者）；

14. IIa期研究中，患者于开始研究治疗前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌）；

15开始研究治疗前6个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、脑血管意外/卒中、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下出血、美国纽约心脏病学会（NYHA）分级≥II级的心功能不全（见附件2：美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级）；

16.开始研究治疗前6 个月内，有腹瘘、气管食管瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史；

17.目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液；

18.开始研究治疗前，存在：

18.1) 先天性长QT综合征

18.2) 使用心脏起搏器

18.3) 左室射血分数（LVEF）<50%

18.4)  QTcF间期：依据Fridericia公式，女性 > 470 msec ，男性 > 450 msec（QTcF=QT/（RR^0.33））

18.5) 心肌肌钙蛋白I或T >2.0 × ULN

18.6) 控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3 mmol/L）

18.7) 控制不佳的高血压（收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥95 mmHg）；

19. 在筛选期间或开始研究治疗前，出现不明原因的发热>38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）；

20. 已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史；

21.已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史；

22.既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等；

23.人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知患有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）；

24. 梅毒抗体阳性；

25.HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNA > 500 IU/mL或高于研究中心检测下限（仅当研究中心HBV-DNA检测下限高于 500 IU/mL 时）；

26.HCV-Ab阳性，且HCV-RNA高于研究中心检测下限；

27.经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及不良事件的解释造成混淆的；

28.预期在研究期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗；

29.处于孕期或哺乳期的女性；

30其它研究者认为不适合参加本研究的情况；